嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法已对造血系统恶性肿瘤的治疗方式产生了深远的影响。然而，在实体癌的治疗效果上，CAR-T细胞的疗效仍然存在争议。治疗实体瘤的主要障碍包括CAR-T细胞入侵肿瘤的能力有限、肿瘤微环境（TME）的敌对性质以及T细胞衰竭。此外，与血液系统的恶性肿瘤不同，实体肿瘤往往表现出肿瘤相关抗原，而这些抗原在正常组织中的表达水平较低。这使得靶向治疗肿瘤时，脱靶毒性的风险显著增加，临床试验中Her2-CART和GD2-CART细胞的灾难性反应便是明证。因此，对实体瘤的细胞疗法存在迫切未满足的临床需求。

细胞外囊泡（sEVs）是一种纳米级囊泡，具有生物相容性强和在体液中相对稳定的特点，能够穿透生物屏障并到达特定部位。这些sEVs来源于细胞毒性免疫细胞，可以将多种细胞毒性分子如穿孔素和溶菌酶输送至癌细胞，但未修饰的免疫细胞来源的sEVs缺乏针对肿瘤的靶向能力。最近的研究显示，CAR-T细胞所释放的sEVs表面具有CAR，能够在临床前模型中显著提高对某些癌症的靶向性和治疗效果。例如，研究者们利用从自然杀伤细胞的sEVs表面构建了DR5激动性单链可变片段（scFvs）的表达，这些工程化sEVs能够迅速诱导不同类型DR5+癌细胞及免疫抑制细胞的凋亡，并在体内特异性迁移至DR5+肿瘤。

研究表明，DR5-scFvsEVs能够显著抑制DR5+黑色素瘤、肝癌和乳腺癌的生长，并且没有明显的毒性。在体内，这些sEVs的效果优于传统的DR5单克隆抗体。DR5-scFvsEVs不但能有效抑制肿瘤细胞和免疫抑制细胞（如MDSCs和CAFs），还能够活化CD8+ T细胞，进一步减轻肿瘤微环境中的免疫抑制。

本研究开发出的这种工程化DR5-scFvs的sEVs显示出，能够特异性针对DR5+肿瘤细胞、MDSCs和CAFs，同时降低免疫抑制性肿瘤微环境的影响，从而促进其他免疫细胞的活跃性。这些结果显著表明，工程化的DR5-scFvsEVs代表了一种有前景的肿瘤免疫治疗策略，并且可能为不同癌症的治疗提供一种通用的技术平台。

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