关键词：肝微粒体，药物-药物相互作用（DDI），细胞色素P450酶（CYP450），时间依赖性抑制（TDI）

药物-药物相互作用（DDI）是临床上导致严重不良反应或甚至死亡的重要原因之一。因此，对DDI的发生风险、严重性及影响程度进行科学评估至关重要。细胞色素P450酶（CYP450）在药物代谢中扮演着关键角色，其药物相互作用的评估主要包括代谢表型研究、酶诱导和酶抑制的评估。药物对CYP450的抑制作用可分为可逆性抑制和时间依赖性抑制（TDI）。与可逆性抑制相比，TDI可能导致更为严重的用药安全隐患，因此受到监管机构和药物开发者的逐年重视。

CYP酶介导的时间依赖性抑制介绍

CYP酶介导的酶抑制是指某些化合物能抑制CYP450代谢酶的活性，导致联合用药时药物的代谢减缓、清除率降低和药物暴露增加，从而带来安全隐患。根据抑制机制，CYP450的抑制作用可分为可逆性抑制与时间依赖性抑制（TDI）。TDI又称为不可逆性抑制，通常是指候选药物通过CYP酶的代谢产物与酶共价结合，导致酶的不可逆失活。TDI的抑制效应在去除抑制剂后不会立即消失，体现出时间依赖性。相较于可逆性抑制，TDI对用药安全构成了更大的威胁。如果联合用药受TDI影响，可能出现药物暴露的非线性增长和血药浓度的显著升高，给患者健康带来严重威胁。

时间依赖性抑制的体外试验评估

时间依赖性抑制的评估通常采用人肝微粒体作为体外实验系统。当前常见的TDI评估方法有Single-point法、IC50位移法和Kinact/Ki法。

[尊龙凯时]为科研提供支持，采用IC50位移法验证不同抑制剂对人肝微粒体CYP3A4酶的TDI作用。实验中，预孵育时间设定为0min和30min，以不同浓度的抑制剂进行测试，通过液相-串联质谱（LC-MS/MS）检测特定代谢产物的生成量以计算IC50值。

结果数据分析

1. 无TDI作用的抑制剂：在30min预孵育后，NADPH（+）组与NADPH（-）组的IC50值与0min组相比无明显变化，说明该抑制剂对CYP3A4无TDI作用。

2. NADPH依赖的TDI：在30min预孵育后，NADPH（+）组的IC50明显左移，显示该抑制剂对CYP3A4具有NADPH依赖的TDI作用。

3. 非NADPH依赖的TDI：出现的情况是，虽然NADPH（+）组的IC50未显著左移，但与0min预孵育组的IC50有明显差异，表明已有时间依赖性抑制，但此作用不依赖于NADPH。

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